太原宝宝这两天在太阳下就犯抽搐-个性化药物治疗，你准备好了吗？

个性化药物治疗，你准备好了吗？ 个体化用药，字面上理解，是针对患者的特点，使患者可以获得最大的利益和最小的毒副作用。这个话题已经谈论了很多年，但是很难实施。一方面，从科学的角度来看，人——这种生命无疑是地球上最复杂的系统，其特征在于个体性和针对特定药物的特征。同时，人们也受到许多因素的影响，如环境、情绪、日常生活等，这就增加了复杂性。另一方面，它源于现行的医疗体制和政策，“医生不懂医学，但药物不懂医学”的状况依然存在。虽然美国、欧洲等国家已经实施临床药师制度多年，但大量的药物不良反应病例仍在增加，表明药物之间仍然缺乏有效的沟通。每年仍有约10%的患者存在严重的药物不良反应，约0.4 %-2.0%的患者因药物不良反应而危及生命。无论如何，个体化临床用药仍是大势所趋。近年来，基因组学的兴起带来了机遇，对药物代谢酶P450的系统研究和遗传多态性相关分析为个体化用药找到了突破口！张福峰，神经内科，不含医院 个体化用药的时代还有多远？事实上，早在中国古代，就有个体化用药的先例。华佗作为一代神医，在多年的医疗实践中，非常善于辨别不同的疾病和脏腑部位，对症下药。有一天，有两个军官有同样的症状，但华佗的处方很不一样。一个用发汗药，另一个用腹泻药。他们很惊讶，但服药后都恢复了。原来，在沃伦的诊断之后，有一种被称为表证，可以通过发汗的方法来解决；一种是内热证，但如果不腹泻就很难治疗。这可能被认为是最早的临床个体化用药。然而，今天的临床个体化用药可能具有深远的意义，人类基因组的解码和药物基因组的发展为其发展提供了理论支持。 随着人类基因组计划的完成，科学家们发现人类基因组序列有许多变异，其中之一就是单核苷酸多态性。在平均约2kb的基因组序列中有一个单核苷酸多态性。从某种意义上说，正是这些单核苷酸多态性决定了我们的喜怒哀乐、身高、体重、疾病、美丑、善恶等等。 单核苷酸多态性也能引起一些疾病，如镰状细胞性贫血；单核苷酸多态性决定皮肤色素沉着，更有趣的是，美国的一个研究小组证实，红发的人对剂的反应比没有红发的人慢(P0.01)，而且头发颜色与色素沉着有关。单核苷酸多态性决定疟疾抗性。在东非，一组血液学家发现Nos2的启动子可以编码一个能诱导一氧化氮合酶产生的单核苷酸多态性。这种单核苷酸多态性使当地儿童血液中的一氧化氮含量增加，从而使他们患致命疟疾的几率降低了80%。单核苷酸多态性决定了一些看似正常的食物也可能是致命的，如蚕豆病——当这些“病人”吃蚕豆时，他们的红细胞会破裂，后来发现一些单核苷酸多态性降低甚至使他们的G6PD活性失活。G6PD是在红细胞中产生NADPH的唯一途径，它维持红细胞的还原性并防止氧化损伤。 单核苷酸多态性是人类进化的产物。也许正是这些单核苷酸多态性让人类在漫长的岁月中繁衍生息，尽管经历了许多波折。当首次认识到遗传变异和药物之间的相互作用时，当基因组研究应用于药物治疗领域时，药物遗传学和药物基因组学这两个术语开始流行。 事实上，有明确的案例：Plavix是世界上使用最广泛的噻吩类抗血小板药物之一，用于治疗急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架置入术和冠心病。然而，不同的患者有不同的，14%的患者服用氯吡格雷后无效。鉴于这种情况，美国食品和药物管理局严格要求氯吡格雷增加一个黑匣子警告，警告氯吡格雷与CYP2C19基因型有关，并建议患者在服用氯吡格雷前应检测CYP2C19基因型。 然而，面对高度复杂的人体结构和多层次的细胞代谢调控网络，药物基因组学的前进道路并不平坦。它能涵盖所有基因如药物代谢、转运、受体和信号通路吗？它怎么跑？然而，我们终于上路了。让我们从药物的新陈代谢开始。 药物代谢，也称为药物生物转化。早在19世纪，人们就知道进入动物或人体的化学物质可以以改变的化学形式从尿液中去除。一个著名的例子是李比希在1829年从马尿中获得马尿酸，它是苯甲酸的代谢产物。然而，人们对药物代谢的机制还不了解。理论上，每个体细胞都有生物转化的能力。人体主要的药物代谢器官是肝、肾、肠、肺、血等。但最重要的是肝脏。口服药物经吸收后进入肝脏进行代谢转化，最后以小于初始剂量的剂量进入血液循环，称为首过效应。肝脏主要使药物代谢失活，但也有许多例外，代谢产物的活性或毒性反而增加。肝脏的代谢主要由两相反应组成，一个是氧化还原反应，主要增加药物(如羟基)的极性，另一个是结合反应，代谢物进一步与亲水基团结合，进一步增加代谢物的极性，将其从尿液中消除。 细胞色素(P-450细胞色素P-450，CYP450或P-450)酶系统是单相反应中最重要的酶之一，它由一组由基因超家族编码的酶蛋白组成。P450酶具有多态性，已发现许多单核苷酸多态性。不同的个体可能有不同的酶活性。这导致不同的人服用相同剂量的药物，其和毒副作用也会不同。对于酶活性低的个体，看似普通的剂量可能由于药物积累而导致不良反应。这也是药物不良反应的原因之一。如果我们了解法律，我们就能更合理地实施治疗。 细胞色素P450通常是一种加氧酶，在药物代谢和胆及其他脂类的合成中起催化作用。这种蛋白质位于细胞的内质网中，参与许多外来物质的代谢。其中，CYP2C19是该基因家族的一个亚型，其多态性也与某些药物的使用差异有关。例如，其参与美苯妥英的代谢在人群中差异很大，根据其代谢率可分为两种表型：弱代谢型和强代谢型。该基因位于人体10号染色体的q24，也是其他细胞色素P450酶的位置。 抗癫痫药美苯妥英是一种外消旋物。美苯妥英的羟基化是立体选择性的，它只针对S-异构体。羟基化的化合物将在几个小时内从体内消除，而R构型将积累，这将需要几个星期才能消除。由于美苯妥英羟基化的固有缺陷，S型美苯妥英不能迅速消除，因此它与R型化合物一起留在体内。因此，血液中乙内酰脲的水平增加了两倍，这相应地增加了其毒性。美苯妥英的化学名称是5-乙基-3-甲基-5-乙内酰脲。 苯妥英，另一种抗癫痫药，被其他P450酶代谢。虽然苯妥英钠和米芬特明都是化学结构相似的抗癫痫药物，但它们发生了不同的生化反应。 Kupfer和Preisig (1984)发现美苯妥英羟基化缺陷源于常染色体隐性遗传。卡洛(1986)研究了459名欧洲血统的加拿大人，发现其中5%的人被麦苯妥英弱代谢，31名日本人中有7名，39名中国人中有2名。谢等人(2001年)发现CYP2C19在不同的种族群体中存在差异。与CYP2D6不同，CYP2C19在白种人中代谢率低(低于2%)，但在亚洲人中非常常见(约18%至20%)。成都癫痫病最权威医院997Wood (2001)等人研究了具有不同遗传背景的不同种族对药物的反应。奥美拉唑，一种质子泵抑制剂，也被CYP2C19代谢。奥美拉唑是治疗幽门螺杆菌所致胃溃疡的一线药物之一，其代谢率取决于CYP2C19的基因表型。代谢强的纯合子的代谢率明显高于代谢弱的纯合子(Furuta等人，1998)。这意味着新陈代谢强的携带者需要服用更多的药物来达到平均的治果。 抗癫痫药美苯妥英的代谢具有遗传多态性。大约2%-5%的白种人和18%-23%的日本人缺乏P450-美苯妥英羟化酶。Meier和Meyer(1987)发现，在由天硅酸(用于高血压、充血性心力衰竭和痛风)诱导的肝炎患者的血清中积累了高浓度的自身抗体，这与细胞色素P450酚羟化的多态性密切相关。他们用免疫纯化法从肝微粒体中分离出代谢强和代谢弱的细胞色素P450酶，但没有发现它们之间的结构差异。德莫莱斯等人(1994)首次确定了代谢型麦苯妥英的弱基因位点，即CYP2C19的等位基因2。其他几个缺陷型的等位基因相继被报道，3号、4号和5号都与弱代谢型有关。 氯胍在肝脏中被代谢成活性形式，用于治疗抗氯喹的恶性疟原虫。Kaneko等人(1997年)发现，氯胍和甲芬汀的代谢具有一致的遗传多态性，这意味着甲芬汀的弱代谢形式对氯胍的治果较差。在该组中，通过聚合酶链反应确定瓦努阿图人口(西南太平洋岛国、西亚、穆拉尼)中2号和3号等位基因的分布。发现2号等位基因突变率为70.6%(698/986)，3号等位基因突变率为13.3%(131/986)，仅有145例至少有一个野生型基因。通过检测血浆中氯胍和环氯胍的浓度，该小组还发现CYP2C19基因型成功地预测了20名患者的氯胍代谢。以前的数据显示有70.6%的弱代谢基因型，而氯胍的有效率与这个比率相似。 在1419例接受氯吡格雷(抗凝剂)和阿司匹林治疗的急性冠状动脉综合征患者中，Giusti等人发现CYP2C19等位基因2的多态性与残余血小板反应性(RPR)的差异有关。氯吡格雷的活性代谢物由细胞色素P450酶包括CYP2C19产生。 当然，还有许多其他代谢酶亚型的经典案例，因此我们在此不再重复。 最后，我们如何理解复杂化合物和代谢酶多态性之间的关系？新技术可能会有所帮助。例如，随着基因芯片的发展，覆盖CYP2C19几乎所有单核苷酸多态性位点的突变可以被同时高效地检测到。目前，国内很多公司都在进行个体化用药的基因分型试验，其中上海鳌拜科技有限公司的CYP2C19基因检测试剂盒已于2009年获得国家批准，这也标志着我国个体化用药的临床应用迈出了坚实的一步。