艾滋病治疗进展

艾滋病（aids）全称为“获得性免疫缺陷综合征”（hiv）传染病是由全身免疫系统严重损害引起的。本文介绍了艾滋病的防治方法，并总结了HIV疫苗、HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂的研究进展。

1 人类免疫缺陷病毒（hiv）简介 ［1］

艾滋病被称为“获得性免疫缺陷综合征”（acquired imˉmunodeficiency syndrome，aids），免疫缺陷病毒（hiv）以全身免疫系统严重损害为特征的传染病。感染者终身携带病毒，缺乏治愈病毒的方法。在恐惧的等待中，大多数感染者会在几年的潜伏期后发病，最终死亡，因此艾滋病被视为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。

艾滋病毒属于反转录病毒科慢性病毒中的灵长类慢性病毒群。在电镜下，hiv颗粒呈球形，直径约110nm，表面有包膜。病毒中有一个长100nm、宽200nm的致密锥形核心～50nm。根据蔗糖密度梯度离心测定，病毒颗粒密度为1.16～1.17g/ml。HIV感染引起的疾病临床表现非常复杂，以CD4为基础 特征是t淋巴细胞进行性减少和免疫缺陷，常伴有炎症性疾病、神经障碍和恶性肿瘤，如实质(脑、淋巴结、肺等)。).感染hiv后的2～4周为急性期，突发病毒血症30%～70%的感染者可能伴有流感样或单核细胞增生样。此后，由于特异性细胞免疫的作用，病毒血症和临床症状基本消失，进入平均8～病毒仍在复制10年的无症状期，并不断破坏免疫系统，表现为CD4 t淋巴细胞数量不断减少，免疫功能逐渐下降。免疫系统的进行性损伤会导致严重的免疫功能缺陷，并逐渐出现持续的全身淋巴腺疾病和艾滋病综合征（aids-related complex，arc），约50%的感染者会表现出各种临床表现，如机会性感染、恶性肿瘤和神经损伤，然后发展成艾滋病患者，进入病程的最后阶段。

2 国内外艾滋病毒感染情况

根据2000年7月联合国艾滋病规划署和世界卫生组织公布的估计数据 ［2］ ，自1981年6月发现第一例艾滋病患者以来，全球已有5310万人感染了艾滋病毒，其中1880万人死亡。目前，世界上艾滋病传播速度最快的地区是亚洲，中国的艾滋病传播速度在亚洲排名第四，超过了非洲！1985年，北京协和医院发现了首例艾滋病患者。自1995年以来，中国艾滋病毒感染者和患者的报告数量为45人°角直线上升。在我国，艾滋病已经跨越了传入期和局部流行期，进入了大规模的快速增长期。到2001年9月，全国31个省、自治区、直辖市报告发现艾滋病毒感染者28133例，其中艾滋病患者1208例，死亡人数641人。专家估计，由于艾滋病的快速发展，中国实际感染者已超过100万，每年仍以30%以上的速度上升。到2010年，中国将有1000万人感染艾滋病 ［3］ 。据中国艾滋病预防控制中心曾毅院士称，当艾滋病毒感染人数达到60人时，～每年造成的100万经济损失将达到4.6万～7000亿元 ［4］ 。

鉴于我国现有的卫生、医疗条件和人口分布模式，如果不及时遏制艾滋病的蔓延势头，将给中国人民的生命和健康造成重大损失，对中国社会的可持续发展产生灾难性影响。从这个意义上说，无论我们在艾滋病防治上投入多少成本，都是值得的。据了解，自2002年以来，中央财政每年将艾滋病预防专项资金从1500万元增加到1亿元，中央政府还投资12.5亿元国债，地方政府投资10亿元，新建、改造459个血站和血库，确保输血安全。为进一步加强监测，准确把握疫情，在建立艾滋病防治监测网络的基础上，建立科学的艾滋病流行趋势预测模型。

3 艾滋病的防治方法

3.1 传播艾滋病的途径 虽然艾滋病毒感染者的外表与正常人相同，但他们的血液、、牛奶、皮肤粘膜损伤或炎症性溃疡渗出物含有大量的艾滋病毒，具有很强的传染性。艾滋病主要有三种传播方式：一是性传播。不洁行为是艾滋病的主要传染途径。二是血液传播。共用未经消毒的注射器，使用未经检测的血液制品，都可能传播艾滋病。三是母婴传播。感染艾滋病毒的孕妇可以通过胎盘或哺乳将病毒传染给婴儿。因此，只要遵守性道德，清洁自爱，不吸毒，不能保证医院注射、拔牙、手术，就可以最大限度地降低艾滋病感染的风险。

3.2 hiv疫苗的发展现状及前景 由于目前还没有治愈艾滋病的方法，hiv正以惊人的速度在世界各地蔓延，因此对hiv疫苗的需求越来越迫切。在过去的20年里，尽管人类社会在巴西和泰国进行了小规模的临床试验，但所有这些疫苗都没有达到预期的效果。Hiv疫苗主要包括:(1)减毒疫苗和灭活疫苗；(2)基因工程亚单位疫苗和合成寡肽疫苗；(3)重组病毒载体疫苗和病毒样颗粒疫苗；(4)dna疫苗。一九九五年，美国fda批准治疗性hiva dna疫苗作为世界上第一个dna疫苗进入人体ⅰ、ⅱ期临床试验，然后批准在健康人体内进行预防性hiv dna疫苗ⅰ临床试验。裸露的质粒dna注射到体内后，可以进入细胞，不断表达外源蛋白抗原，有效刺激体液免疫和细胞免疫，但安全是dna疫苗的主要问题。

戴尔-贝蒂·邦珀斯疫苗研究中心的科学家们最近在美国国家卫生研究所下属的临床试验中投入了一种新的抗艾滋病亚种病毒疫苗。这种新疫苗是基于多种亚种病毒设计的，包括从a开始的、b、从C3种艾滋病亚种病毒菌株中提取的多基因是目前第一个进入临床试验阶段的多基因和多亚种艾滋病毒疫苗 ［5］ 。此外，法国巴黎第五大学中国学者卢伟教授在中国广州中医药大学热带医学研究所卢耀增、吴小闲教授的积极协助下，率先提出了抑制艾滋病毒所谓“治疗疫苗”的新思路，并在中国短尾猴身上进行了实验，取得了明显的效果（本研究成果发表在2003年英国《自然医学》月刊第一期）。艾滋病患者最重要的问题是免疫功能的丧失。“只要找到一种能有效触发和恢复自身免疫力的方法，疾病就应该得到控制。陆耀增教授在接受采访时表示，他们使用病猴的自体细胞进行疫苗接种，然后返回体内，通过治疗具有免疫功能的“树突状细胞”来刺激自己的免疫反应，达到防止病情恶化的目的。实验结果令人鼓舞。实验前后，检测到14只短尾猴严重感染猴艾滋病毒，发现血液中病毒水平下降99%，免疫细胞增加6倍。国际科学界也对这项研究寄予厚望。哈佛大学医学院布鲁斯·沃克博士预测：“如果这种能得到其他灵长类动物的验证，特别是对人体，它可能成为处理艾滋病毒的新方法。”［6］ 。

3.3 化学治疗hiv 对于大多数hiv患者来说，他们的免疫系统不足以抵抗hiv，每天大约有10人 9 ～10 10 复制了一种新的病毒颗粒，而抗艾滋病药物可以干扰病毒的生命周期，抑制病毒的复制，为长期康复提供机会。目前抗艾滋病药物主要是hiv抑制剂，但单独使用其中一种抑制剂往往会产生耐药性，导致治疗失败。目前最有效的治疗方法是何大一教授首创的联合疗法（combination theraˉ py，俗称“鸡尾酒疗法”)，即联合使用两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂进行三重治疗。在治疗过程中，hiv病毒的水平可以通过病毒携带分析进行监测，血浆中的hiv病毒水平可以在半年内进行 rna拷贝数下降到500/ml以下，机会性感染发病率下降50%～70%，HIV感染者的无症状期和艾滋病患者的寿命可延长3年以上。

4 hiv抑制剂的种类和功效

4.1 hiv逆转录酶抑制剂 ［7］ Hiv病毒感染的第一步是与宿主细胞表面受体结合，穿透细胞膜，然后去除蛋白质外壳，释放基因rna和逆转录酶（reverse transcriptase，rt）细胞质进入靶细胞。现阶段rt主要有三个功能；一是以rna(称为正性链)为模板，催化rna依赖的dna合成，产生单一负性dna链；二是rt核糖核酸酶h（rnase h）基因组rna链系统降解；第三，以新合成的dna链为模板，催化dna依赖的dna合成，合成dna的互补链。新合成的dna双螺旋，又称前病毒dna，易位进入细胞核，通过病毒整合酶将细胞核整合到宿主基因组，利用宿主细胞现有的基因复制和蛋白质表达系统复制。

Hiv逆转录酶是病毒颗粒最重要的组成部分，每个病毒颗粒中有50个～100个rt分子。如果pol基因中编码rt的序列丢失或突变，病毒将失去传染性。目前，核苷类(齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿贝卡韦)和非核苷类(奈韦拉平、地拉韦啶、efavirenz）。详见表1。

表1 hiv逆转录酶抑制剂

齐多夫定，又称叠氮胸苷，是第一个上市的hiv抑制剂。齐多夫定在细胞内通过胸苷激酶和胸苷酸激酶的磷酸化形成活化的三磷酸体（azttp）。azttp可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷的反转录酶（ttp）用aztp代替ttp合成dna，结果dna链终止增长，阻碍病毒繁殖。由于aztp对病毒逆转录酶的亲和力比正常细胞dna聚合酶强100倍左右，因此显示出高选择性的抗病毒作用。但齐多夫必须有一定的毒副作用，主要是骨髓抑制和贫血