上海哪里去治肾病好

膜性肾病是引起成人肾病综合征（NS）主要的病因，约占20％～30％，且近年来有逐渐上升的趋势。其中，中老年病友可达50％，男女比例约为2∶1。膜性肾病根据病因可分为特发性和继发性。继发性膜性肾病多继发于系统性红斑狼疮、乙型病毒性肝炎、恶性肿瘤疾病、药物或毒物暴露等。排除继发性因素的膜性肾病为特发性膜性肾病（IMN）。未经治疗的IMN病友的自然病程仍然遵循传统的“1／3规律”，即1／3病友自发缓解，1／3病友表现为持续性蛋白尿，而剩余1／3病友5～15年内可进展为终末期肾病（ESRD）。

多年来，大量研究集中于探讨IMN治疗药物的选择，而伴随着药物基因组学以及遗传学的发展，精准治疗逐渐被临床所重视，如何根据病友的临床表现、实验室检查及病程特点选取适合病友的个体化治疗方案已成为目前困扰临床医师的难题，其中治疗时机及免疫抑制剂的选择与使用也存在争议。

<治疗时机的选择

目前研究还尚未发现那些经历自发缓解且不需要免疫抑制剂治疗的IMN病友的早期决定性因素有哪些，然而这又是IMN病友选择治疗方案的一个关键性问题。这是因为部分病友长期肾脏生存率和自发缓解率高，并且免疫抑制治疗相关并发症的严重发病率和病死率也居高不下。因此，对于IMN病友治疗时机的选择至关重要。近年来，对于IMN病友治疗时机的选择，一些学者提出了新的观点。血清中Ｍ型抗足细胞磷脂酶A2受体（PlA2R）抗体滴度的水平及肾小球PlA2R抗原的表达与IMN的发生密切相关。

提出血清PlA2R能指导IMN病友的个体化治疗，总结目前临床中关于IMN治疗建议如下：

1）尿蛋白＜3.5G／D，且血清中PlA2R抗体滴度处于持续低水平状态则意味着体内的免疫状态不活跃，提示我们可以延迟使用免疫抑制剂；建议严格控制血压，治疗药物优选肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）／血管紧张素受体阻滞剂（ARBS），同时接受合理的生活指导，定期复查；

2）尿蛋白3.5～6G／D，临床实际工作中，医师可根据自己的经验，结合病友有无高危因素（如男性、年龄＞50岁、血肌酐增高等）而决定是否保守治疗观察6个月，以避免过度使用免疫抑制剂；

3）当IMN病友尿蛋白＞6G／D，或伴有NS相关的严重致残或致死性症状、24小时尿蛋白定量＞4G且持续超过6个月不缓解以及诊断IMN后6～12个月内出现不明原因的血肌酐升高并超过基线值30％，建议立即接受免疫抑制剂治疗；

4)当血肌酐＞3.5ｍG／Dl或肾小球滤过率（GFR）＜30ｍl／（ｍIN·1.73ｍ2）和超声检查肾脏缩小者，或已有弥漫性肾小球硬化、广泛间质纤维化病友，或存在严重或潜在的危及生命的并发症如感染时，则应避免使用免疫抑制剂；

5)如果病友经治疗后蛋白尿持续不缓解并且血清中持续检测不到PlA2R抗体，需排除局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和肾小管间质损害可能，此时已不适宜应用免疫抑制剂。通过检测PlA2R抗体滴度下降，预判停药以减轻免疫抑制剂的不良反应以及不良事件的发生，通过监控PlA2R抗体滴度升高可以帮助我们确定启动免疫抑制药物的时机以免耽误病情。

<治疗方案的选择

2.1、保守治疗

目前普遍观点认为，所有病友在诊断初始均应给予支持治疗，并贯穿至整个治疗过程当中。2012年改善全球肾脏病预后组织临床实践指南中对保守治疗的方法和持续时间进行了综述。

保守治疗包括严格控制血压，很大限度地减少尿蛋白，增加自发缓解率。治疗药物优选RAS抑制剂，它们可以通过降低肾小球滤过压和改善肾小球滤过膜的通透性从而减少尿蛋白的滤过。多项数据显示，IMN病友的蛋白尿水平通常在接受治疗2个月后即可显著降低。然而，严重蛋白尿病友（即那些疾病进展风险高的病友）治疗后其蛋白尿水平下降幅度往往少于30％。也有研究显示，在非糖尿病相关性慢性肾脏病（包括膜性肾病）病友中，联合用药比单药治疗更能有效地降低蛋白尿水平。因此，有学者认为，应尽可能采取双RAS阻滞剂联合治疗来减少尿蛋白。

中国IMN病友静脉血栓栓塞发生率为36％，因此预防性抗疑治疗也尤为重要。若病友血清白蛋白显著降低（＜25G／l），并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法林预防性抗凝治疗。若病友24小时尿蛋白＞10G，血清白蛋白＜25G／l，体重指数（BＭI）＞35KG／ｍ2，或有血栓形成病史、家族史等，需要预防性抗凝治疗。当血清白蛋白＞30G／l时可以考虑停用华法林。

此外，支持治疗还包括治疗高脂血症、控制感染、减轻水肿等。综上所述，IMN病友均需保守治疗，并应根据病友个体差异制定合适的治疗方案。

2.2、免疫抑制剂治疗

免疫抑制治疗的主要目的包括：尽快获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）、减少复发和并发症、通过降低尿蛋白从而保护肾功能以减少或延缓ESRD的发生。近年一项研究结果显示，早期免疫抑制治疗组EGFR降低超过50％、进展至ESRD和全因死亡风险事件发生率显著低于未治疗组，说明早期进行免疫抑制剂干预可以改善病友的预后，但仍需临床大样本研究进一步证实。

此外，临床中免疫抑制剂的应用仍存在着许多问题，免疫抑制剂疗程或剂量不足会影响，或增加复发概率，反之，如使用过度，则会增加感染、肝肾功能损害、骨髓抑制及诱发肿瘤等风险。因此，如何规范、合理使用免疫抑制剂已被肾脏病学者提上议程。2012年KDIGO指南则为肾脏疾病免疫抑制剂的选择提供了依据。

2.3、糖皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂

<通过抑制钙调磷酸酶，阻止T细胞核因子的激活信号，发挥抑制T细胞活化的作用。其代表物为A（CSA）和他克莫司（FK506）。FK506被广泛应用于器官移植术后抗排斥反应一线用药。近年来，鉴于FK506通过抑制钙调磷酸酶受体从而对足细胞产生保护作用，而被越来越多地应用于IMN病友的治疗中。其免疫抑制作用是CSA的10～100倍，肝毒性较CSA小，特别在CSA效果不佳或治疗耐受时可取代CSA使用。研究发现，诱导治疗期间FK506暴露率较高、女性IMN病友、接受FK506治疗前EGFR水平较高、无免疫抑制治疗史均与临床缓解率高度相关。

然而，临床上关于FK506的应用仍存在以下几个问题：有效剂量下治疗窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应时有发生，并且价格昂贵，病友经济负担重等。

国内外多项对于器官移植术后病友研究显示，FK506生物利用度显著的个体差异主要是由于药物基因位点的单核苷酸多态性（SNP）引起，不同基因型与FK506血药浓度具有密切相关性。FK506主要通过肠黏膜上皮细胞P糖蛋白转运，在肝内由肝脏细胞色素P450亚家族CYP3A代谢、分解，其代谢产物可通过胆汁和粪便排出。与基因型相比，基因型病友则需要更大剂量的FK506达目标血药浓度。而研究发现五酯胶囊可平稳、安全的显著提高CYP3A5基因表达型IMN病友FK506全血谷浓度，进而减少用药剂量、减轻病友的经济负担，为其临床推广创造条件。

<是2012年KDIGO指南中推荐的唯一一个初始替代治疗方案。对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素／烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的病友，指南中推荐使Is。一项RCT研究结果证实，接Is治疗组病友蛋白尿缓解率（70％～75％）明显高于支持治疗组（25％～35％），然而随着疾病进展其蛋白尿水平下降的速度显著减慢。此外，与CTX／方案相比，接Is治疗的IMN病友其复发率更高（45％）、更早（平均4个月），且不良事件的发生率可高达40％，而对照组仅为20％。我国近一项RCT研究中比较了73例病友应用9个月FK506治疗（试验组）与CTX治疗（对照组）的临床缓解率，其中两组均接受等量的泼尼松治疗。结果显示，试验组6个月的累积缓解率更高，但是在治疗12个月后其临床缓解率差异无明显统计学意义。此外两组复发率相似（18％vs23％）。因此，有学者认为短期应用FK506治疗IMN的可能更优于CTX。虽然目前大多数学者认为，506能有效减少尿蛋白，使一部分IMN病友临床获益，但两药均存在停药后复发率高、不良反应多等缺点，其作用机制及佳使用剂量、方法、停药标准等仍在研究中。

2.4、非免疫抑制剂治疗

RTX是通过基因工程合成的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体，它可与B淋巴细胞上的CD20结合，通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，导致B细胞溶解清除，其安全性较高，同时它避免了和其他免疫抑制剂的不良反应。2017年发表的一项RCT研究显示，单纯非免疫抑制治疗组与非免疫抑制治疗联合RTX组病友在6个月时蛋白尿CR或PR具有显著差异。因此，研究结果显示血清白蛋白水平和PlA2R抗体滴度水平是非免疫抑制治疗联合RTX的早期生物观察指标，而的治疗过程中，蛋白尿的减退发生在治疗进行的6个月之后。该研究为未来RTX作为IMN的一线治疗药物提供了依据。此外，研究显示，虽然保守治疗和保守治疗联合RTX治疗病友在6个月时CR和PR及主要终点事件发生率差异无统计学意义（RTX组35.1％vs对照组21.1％）。但是，RTX治疗显著增加了抗PlA2R抗体的降低率，17个月随访期后，RTX组的缓解率显著高于保守治疗组（64.9％vs34.2％）。尽管针对RTX的研究已经取得一些令人鼓舞的结论，可能对治疗IMN具有一定的优势，但RTX治疗的安全性及有效性优于其他免疫抑制剂的证据尚不充足，还需要大样本、长随访期、临床试验来进一步评估。

<指南不建议RTX用于IMN的初次治疗，当病友为严重NS、应用标准免疫抑制治疗无效时，可考虑选用。此外，在应用RTX治疗IMN的过程中，可以监测24小时尿蛋白量、抗PlA2R抗体滴度、CD19＋B细胞计数等以判断临床、指导治疗方案的调整。RTX药物安全性较高，其不良反应多数发生在首次输液过程中，主要表现为过敏样反应，如支气管痉挛出现哮鸣音、皮疹、低血压等，多数轻症情况暂时中断RTX输注可缓解。但既往研究在随访过程中发现的严重不良事件通常发生在合并用药的病友中，与RTX的因果关系并不十分明确。

2.5、其他治疗

在IMN治疗的选择上，学者们已经尝试了大量其他疗法。然而那些研究因为样本量小或为非RCT的结果，均无法为其应用于临床提供强有力的证据。近年来，一些学者专注于治疗疾病的下游炎症反应，例如依库丽单抗，一种C5B－9（膜攻击复合物）抑制剂；而另外一些学者则关注其抗氧化效应可能会为治疗ＭN带来的益处，例如普罗布考，或者从抗纤维化的角度出发研究其在ＭN治疗过程中的潜在作用，例如己酮可可碱等。这些治疗药物正逐渐被人们所关注。虽然目前没有足够证据支持它们在ＭN治疗中的有效作用，但是研究仍然正在进行中，并且会越来越多。

目前随着学者们对膜性肾病发病机制的研究日益增多，继而提出了许多新的治疗观点。综合评估病友循环中自身抗体及组织中PlA2R抗原的水平和（或）变化、蛋白尿水平及其他肾功能指标的变化，从而为IMN病友选择出合适的治疗时机。

保守治疗应该开始于膜性肾病发展的早期阶段。常规的、非特异性的和具有毒副作用的免疫抑制剂治疗方案即将成为过去，未来会被更多的具有特异性的和更安全的药物如B细胞靶向单克隆抗体所取代，为那些基于精准医学和个体化原则的治疗方案的提出奠定了基础。临床实践中需进一步了解各种免疫抑制剂的作用机制、适用范围、可能的不良反应，结合病友的临床病理表现，选择适当的免疫抑制剂，制订个体化治疗方案。

治疗遵循中医脏腑辨证、气血津液辨证、六经辨证、络病辨证等中医治疗理论，从不同角度丰富了肾系疾病的辨证论治内容，并根据肾系疾病不同病理类型，制定了中医的辨病治疗方案，通过络病辨治、中药内服、静脉注射、直肠灌注及中药药浴等多途径综合治疗各类肾系疾病，终达到益肾、补虚、化瘀、散结等目的，从源根上有效治疗各种不同类型的肾系疾病。